A narrativa se desenrola entre a América do Norte, o estado devastado pela guerra de Edonia, no leste europeu, e a cidade chinesa de Lanshiang. Com quatro linhas narrativas distintas, porém interligadas, cada uma com seus próprios pares de protagonistas para jogo solo ou cooperativo, tanto offline quanto online, Resident Evil 6 não só oferece diferentes perspectivas e estilos de jogo, como também, com a introdução da inovadora mecânica Crossover, permite que os jogadores se unam e compartilhem o terror.
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